缺血修饰白蛋白在急性冠状动脉综合征诊断中的意义

新佐罗

作者：深圳市第四人民医院心血管内科 广东医学院深圳心血管病研究所  吴阳, 张东辉, 方卫华
       

        急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)在临床上十分常见，是心源性猝死的重要原因之一，死亡风险在10%左右。急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是缺血时间过长引起的心肌细胞死亡。目前，生化标志物检测组合仍是ACS风险预测的首选[1]。通常选用肌红蛋白、肌钙蛋白I(cTnI)以及肌酸激酶同工酶(CK-MB)作为诊断ACS的标志物[2]，然而，这些标志物仅仅在心肌细胞坏死之后释放入血液中才能被检测为阳性，不可作为判断心肌缺血的标志物[3]。近几年，通过研究缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)和心肌缺血之间的相互联系可知，IMA能够早期、敏感地判断出是否存在心肌缺血，可以作为判断是否存在心肌缺血的标志物[4,5]。现对IMA的概念、形成机制、生物学特征以及与ACS之间的关系(含诊断、治疗和预后)进行综述。
       

        1 IMA简介
       

        1.1 IMA的概述
       

        人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)流经缺血组织时，IMA随即产生。一旦组织缺血或者再输入时，组织部分反应性氧化产物增加、机体酸中毒、组织细胞上的多种离子泵受到损坏，致使血液中白蛋白的构成发生变化，降低了其余过渡金属钴(Co)的结合力。因此，IMA是由于结构变化及与过渡Co离子结合能力下降的白蛋白。
       

        1.2 IMA的形成机制与生物学特征
       

        HSA的N末端序列是人类独有的一种序列，是一种循环蛋白，同时也是过渡金属如铜(Cu)、Co、镍(Ni)离子等重要的结合位点。一旦组织细胞缺血、缺氧或酸中毒，会释放出一些使HSA氨基酸N末端结合位点变化的物质，该种物质使得与金属离子的结合能力下降。过氧化氢经过一系列反应，得到氢氧根(OH-)，OH-可引发蛋白、核酸受损。HSA被OH-损伤，OH-再通过使白蛋白N末端乙酰化的过程来删掉一个或多个氨基酸，这样白蛋白氨基酸末端修饰无法结合Co2+，导致N末端序列的2~4个氨基酸发生变化，最终形成IMA[6]。
       

        1.3 IMA的检测原理
       

        当前IMA检测方法通常需要借助白蛋白-钴结合试验(albumin cobalt binding，ACB)[6]，IMA检测原理为：正常情况下，血清标本中的白蛋白会通过活性形式而存在，在加入一定量的氯化钴溶液之后，Co2+可以与白蛋白N末端相结合，进而降低游离的Co2+的浓度。然而，对于心肌缺血患者而言，因为血清白蛋白N末端已经发生了变化，导致了与Co2+结合的浓度下降，当加入到同量的氯化钴溶液之后，能够增加血清中剩余Co2+量。最后，通过定量检测剩余以及游离态的Co2+浓度，进而间接的测定IMA的含量。有研究表明，由于ACS患者的HSA结合外源性Co2+能力降低，利用ACB测定IMA，可用于心肌缺血的早期检测[7]。亦有国内新近研究报道使用X射线荧光光谱法间接测量IMA值[8]，更有国外研究表明，AMI患者的第1天唾液IMA水平可作为血清IMA水平的替代标志物用于诊断AMI[9]。
       

        2 IMA在ACS诊断中的应用
       

        2.1 IMA早期诊断ACS的研究进展
       

        长期以来，临床诊断ACS主要是通过病史、心电图以及心肌损伤标志物，与之相比，IMA的敏感度明显更高，心肌缺血发生后的5~10 min，IMA水平将迅速提升，心肌再输入后在血液中的浓度可能会保持6~12 h。已有研究表明，IMA在诊断心肌缺血时往往表现出较高的敏感度以及低特异度，当截取值在93 kU/L时，其敏感度为90%，特异度为49%，阴性预测值为91%,阳性预测值为45%[10]。还有一项Meta分析，以正常心电图、cTnI和IMA为阴性三联测试1800例疑似ACS患者，研究结果显示，阴性三联测试的敏感度为94.4%，阴性预测值为97%，并且长期预测价值依次为89.2%、94.5%，由此揭示出使用正常心电图、阴性cTnI及正常IMA在排除ACS的临床检验中具备极高的应用价值[11]。相关学者研究显示，IMA联合其他生化标志物能够在ACS的早期诊断中起到辅助作用[12,13,14]。
       

        2.2 IMA在ACS患者再灌注治疗中的研究
       

        经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗是ACS患者进行再输入治疗的方式之一，在治疗过程中可能出现血管微颗粒，譬如微小血管内纤维物质、血栓结晶等微小栓塞，导致血管或者心肌损伤[15]。若仅仅凭借患者的临床症状、体征变化以及心电监护等，很难判断是否存在血管或者心肌损伤。这主要是因为cTnI、CK-MB与IMA出现阳性的时间窗不同，前两者在心肌细胞发生不可逆伤害时释放入血，后者则可能于心肌发生可逆性伤害时出现。国内学者研究表明，从ST段来看，抬高型心肌梗死组的IMA比正常组显然要高，IMA在PCI后40 min达到最高值，大约2.5 h之后降低至基础水平，这显示IMA是心肌缺血的指标，由于其在血液中被迅速清除，导致IMA的诊断时间窗较窄[16, 17]。侧支的阻塞、微血栓的形成、一过性冠状动脉痉挛等因素影响着术中IMA的升高机制。目标血管剥离常常会导致PCI患者IMA水平升高，而手术中球囊扩张压力大小、时间长短和是否安置支架与IMA无关。
       

        2.3 IMA对ACS患者预后判断的研究
       

        Van Belle等[18]针对471例AMI患者进行跟踪研究，在入院24 h之内对血清IMA、cTnI和C反应蛋白进行检测，1年后又对这些患者开展随访，调查患者死亡、脑卒中、心力衰竭、需心肺复苏、再发心肌梗死等一系列终点事件的出现概率。结果显示，住院期间有75例出现终点事件，占15.6%；1年之后有144例出现终点事件，占30.6%；IMA＞104 kU/L的患者发生终点事件的概率为40% ；IMA＜83 kU/L 的患者发生终点事件的概率仅为20%。通过多因素逻辑回归分析方法可知，IMA可作为独立预测因素影响着1年内发生终点事件的概率。同时，国外学者根据IMA＞477 kU/L和IMA＜477 kU/L将50例ACS患者分为两组，通过研究表明，前者1年病死率为50%，而后者病死率为8.3%，IMA＞477 kU/L的ACS患者死亡率明显更高[19]。通过Cox回归模型方法进行分析，可知IMA与高龄、高血压和糖尿病等因素相比，表现出一定的独立性，可作为ACS患者死亡的独立预测因素。国内研究表明，围术期血清IMA水平可能有助于预测围术期AMI[20]。
       

        2.4 IMA在ACS临床应用中的特异度研究
       

        通过研究发现，IMA在ACS临床应用中的特异度可能与肥胖、妊娠、甲状腺功能障碍以及血脂、血糖等因素相关。(1)肥胖因素。国外学者研究表明，与正常对照组相比较,肥胖组血清IMA水平明显升高[21]。(2)妊娠因素。Rossi等[22]对81例妊娠期妇女和198例非妊娠妇女血清IMA水平进行检测，得知正常妊娠妇女血清IMA水平提升，这种结果的产生也许是由妊娠本身的生理氧化应激状态所致。同时，可以看出，血清IMA水平与血总白蛋白水平之间有负相关的关系。(3)甲状腺功能障碍。研究表明，甲状腺功能减退症患者IMA水平明显升高，与氧化应激影响相关[23]。(4)血脂、血糖水平。有研究表明，IMA与总胆固醇和低密度脂蛋白水平之间存在明显的正相关[24]，与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[25]。在研究2型糖尿病患者时发现，血清中的血糖、糖化血红蛋白水平与IMA水平之间存在明显的正相关性[26]。上述因素影响到IMA在心肌缺血诊断中的特异度，导致其不能在冠心病临床诊断中被广泛应用。
       

        3 IMA的前景展望
       

        确切的心肌缺血标志物需具有如下特点：(1)不但敏感度高，特异度也高，能够用于检测心肌缺血，并且不具有生物变异性、不被人类种族特性干扰；(2)心肌缺血发生早期就能够被检测出，并且与心肌受累的范围之间呈比例关系；(3)可以稳定的存在于循环之中，并且有一个充足的时间来保证持续监测，同时有一个合适的诊治、判断的窗口期；(4)血中浓度能够在24 h内降至基础水平，这样有助于判断复发性缺血，将劳累缺血与稳定性冠心病区分开来；(5)试验方式易操作，来回时间(TAT)应控制在30~60 min之间，甚至压缩至更少时间；(6)分析特性可信赖，精确度更优(CV%低)；(7)价格优势明显[27]。综上所述，IMA可作为心肌缺血的早期诊断指标，较为灵敏地判断心肌缺血，并且与心肌缺血的严重程度成一定比例；另外，加上检测费用低，技术成熟，具有一定的优势。IMA已通过美国食品和药品管理局的许可，用于心肌缺血的辅助诊断，若能与cTnI、心电图等联合应用于临床，可能会提高冠心病的诊断率、减少误诊率[28]。从而早期诊断冠心病，采取合理治疗措施，减少不良事件的发生，具有广泛的应用前景。
       

        参考文献
        [1]         Ramasamy I. Biochemical markers in acute coronary syndrome[J]. Clin Chim Acta, 2011, 412:1279-1296.
        [2]         Kehl DW, Iqbal N, Fard A, et al. Biomarkers in acute myocardial injury[J]. Transl Res, 2012, 159:252-264.
        [3]         Sokhanvar S, Mellati AO, Mousavinasab SN, et al. Ischemia-modified albumin (IMA) in differential diagnosis of transient myocardial ischemia from non ischemic chest pain[J]. Bratisl Lek Listy, 2012, 113:612-615.
        [4]         Dawie J, Chawla R, Worku Y, et al. Diagnosis of ischemic heart disease using CK-MB, troponin-I and ischemia modified albumin[J]. Ethiop Med J, 2011, 49:25-33.
        [5]         Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P. Current role of ischemia-modified albumin in routine clinical practice[J]. Biomarkers, 2010, 15:655-662.
        [6]         Oh BJ, Seo MH, Kim HS. Insignificant role of the N-terminal cobalt-binding site of albumin in the assessment of acute coronary syndrome: discrepancy between the albumin cobalt-binding assay and N-terminal-targeted immunoassay[J]. Biomarkers, 2012, 17:394-401.
        [7]         Lu J, Stewart AJ, Sadler PJ, et al. Allosteric inhibition of cobalt binding to albumin by fatty acids: implications for the detection of myocardial ischemia[J]. J Med Chem, 2012, 55:4425-4430.
        [8]         Luo Y, Wang C, Jiang T, et al. Interference-free determination of ischemia-modified albumin using quantum dot coupled X-ray fluorescence spectroscopy[J]. Biosens Bioelectron, 2014, 51:136-142.
        [9]         Toker A, Aribas A, Yerlikaya FH, et al. Serum and saliva levels of ischemia-modified albumin in patients with acute myocardial infarction[J]. J Clin Lab Anal, 2013, 27:99-104.
        [10]         Zhong Y, Wang N, Xu H, et al. Ischemia-modified albumin in stable coronary atherosclerotic heart disease: clinical diagnosis and risk stratification[J]. Coron Artery Dis, 2012, 23:538-541.
        [11]         Peacock F, Morris DL, Anwaruddin S, et al. Meta-analysis of ischemia-modified albumin to rule out acute coronary syndromes in the emergency department[J]. Am Heart J, 2006, 152:253-262.
        [12]         Shen XL, Lin CJ, Han LL, et al. Assessment of ischemia-modified albumin levels for emergency room diagnosis of acute coronary syndrome[J]. Int J Cardiol, 2011, 149:296-298.
        [13]         Maneewong K, Mekrungruangwong T, Luangaram S, et al. Combinatorial Determination of Ischemia Modified Albumin and Protein Carbonyl in the Diagnosis of NonST-Elevation Myocardial Infarction[J]. Indian J Clin Biochem, 2011, 26:389-395.
        [14]         Wu XY, Li GX, Dan BE, et al. Ischemia-modified albumin and D-dimer and troponin I in patients with acute coronary syndrome early diagnosis[J]. Journal of Laboratory Medicine, 2012, 35:443-447. (in Chinese)
        武湘云, 李贵霞, 单保恩, 等.缺血修饰白蛋白和D-二聚体及肌钙蛋白I在急性冠状动脉综合征早期诊断中的应用[J].中华检验医学杂志, 2012, 35:443-447.
        [15]         Ai M, Zhang QH, Yan CF, et al. Ischemia modified albumin after PCI for acute coronary syndrome clinical predictive value[J]. Journal of Chinese Physician, 2012, 14:1297-1299. (in Chinese)
        艾民, 张清华, 颜昌福, 等.缺血修饰白蛋白对急性冠脉综合征PCI术后的临床预测价值[J].中国医师杂志, 2012, 14:1297-1299.
        [16]         Xia Y, Wu ZH, Lin G, et al. Ischemia-modified albumin in patients with acute coronary syndrome early diagnosis[J]. Chinese Journal of Laboratory Diagnosis, 2010, 14:1411-1414. (in Chinese)
        夏勇, 吴宗华, 林革, 等.缺血修饰白蛋白在急性冠脉综合征早期诊断中的价值[J].中国实验诊断学, 2010, 14:1411-1414.
        [17]         Hu Q, Chen WX, Zhan Q, et al.Ischemia modified albumin diagnosis of acute coronary syndrome a meta-analysis[J]. International Journal of Laboratory Medicine, 2013, 34:1206-1208. (in Chinese)
        胡琴, 陈维贤, 詹茜, 等.缺血修饰清蛋白对急性冠脉综合征诊断价值的荟萃分析[J].国际检验医学杂志, 2013, 34:1206-1208.
        [18]         Van Belle E, Dallongeville J, Vicaut E, et al. Ischemia-modified albumin levels predict long-term outcome in patients with acute myocardial infarction[J]. Am Heart J, 2010, 159:570-576.
        [19]         Aparci M, Kardesoglu E, Ozmen N, et al. Prognostic significance of ischemia-modified albumin in patients with acute coronary syndrome[J]. Coron Artery Dis, 2007, 18:367-373.
        [20]         Dong SY, Wang XJ, Xiao F, et al. Detection of perioperative myocardial infarction with ischemia-modified albumin[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2012, 20:252-256.
        [21]         Mehmetolu I, Kurban S, Yerlikaya FH, et al. Obesity is an independent determinant of ischemia-modified albumin[J]. Obes Facts, 2012, 5:700-709.
        [22]         Rossi A, Bortolotti N, Vescovo S, et al. Ischemia-modified albumin in pregnancy[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013, 170:348-351.
        [23]         Ma SG, Yang LX, Bai F, et al. Ischemia-modified albumin in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism[J]. Eur J Intern Med, 2012, 23:136-140.
        [24]         Han K, Jia N, Yang L, et al. Correlation between ischemia-modified albumin and lipid levels in patients with acute cerebrovascular disease[J]. Mol Med Rep, 2012, 6:621-624.
        [25]         Piva SJ, Duarte MM, Da Cruz IB, et al. Ischemia-modified albumin as an oxidative stress biomarker in obesity[J]. Clin Biochem, 2011, 44:345-347.
        [26]         Ma SG, Wei CL, Hong B, et al. Ischemia-modified albumin in type 2 diabetic patients with and without peripheral arterial disease[J]. Clinics (Sao Paulo), 2011, 66:1677-1680.
        [27]         Sbarouni E, Georgiadou P, Voudris V. Ischemia modified albumin changes-review and clinical implications[J]. Clin Chem Lab Med, 2011, 49:177-184.
        [28]         Patil SM, Banker MP, Padalkar RK, et al. The clinical assessment of ischaemia modified albumin and troponin I in the early diagnosis of the acute coronary syndrome[J]. J Clin Diagn Res, 2013, 7:804-808.