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| 作者：王平平1, 朱琴1, 张善辉1, 马文2 单位：1. 泰州市第二人民医院检验科, 2.泰州市姜堰区中心血站 凝血因子Ⅻ （coagulation factor Ⅻ , FⅫ ）缺乏在临床极为少见, 遗传性FⅫ 缺陷症呈常染色体隐性遗传, 部分也可表现为显性遗传。近期我们发现1例遗传性FⅫ 缺陷症, 现报道如下。 一、病例资料 患者, 女, 34岁, 孕2胎产1婴, 2015年5月12日（孕19周）到泰州市第二人民医院妇产科门诊做产前建卡检查, 发现活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）为140.50 s（正常对照20~40 s）, 凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、凝血酶时间（thrombin time, TT）、纤维蛋白原（fibrinogen, Fib）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（fibrin degradation product, FDP）、抗凝血酶Ⅲ （antithrombin Ⅲ , ATⅢ ）均正常。为排除标本影响因素, 重新抽血检查, 结果与第1次相同。患者自诉平日无出血或凝血异常, 第1胎顺产, 未出现出血不止或血栓现象, 无流产史, 无肝素、维生素K或其他抗凝药物治疗史。依据凝血检查结果, 初步诊断为内源性凝血途径异常[1]。 二、实验室检查及结果 1.APTT血浆纠正试验[1] 将正常人混合血浆与患者血浆1∶ 1混合, 立即检测APTT, 结果为40.60 s, 1∶ 1混合孵育2 h后APTT为43.70 s, 分别孵育2 h后再1∶ 1混合, APTT为48.50 s。 2.FⅫ 、激肽释放酶原（prekallikrein, PK）、高相对分子质量激肽原（high-molecular-weight kininogen, HMWK）鉴别试验[2] 延长APTT试验的第1步温育时间（加氯化钙前的时间）, 患者血浆在温育6和12 min后APTT无变化（FⅫ 和HMWK缺乏症APTT不随温育时间变化, PK缺乏症随着温育时间延长APTT逐渐缩短）。 3.其他检查 血常规、肝肾功能、病原4项结果正常。抗核抗体及可提取性核抗原均阴性。抗“ O” 、类风湿因子、免疫球蛋白、补体（C3、C4）结果正常。红细胞沉降率34 mm/h。 4.上海瑞金医院检查结果 FⅫ ：C 0.9%（参考区间50%~150 %）, 其余凝血因子（Ⅷ 、Ⅸ 、Ⅺ 、Ⅱ 、Ⅴ 、Ⅶ 、Ⅹ 、Ⅹ Ⅲ 、vWF）活性正常。抗凝因子（蛋白C、蛋白S）、纤溶因子（血浆纤溶酶原、纤溶酶抑制物）活性正常。抗心磷脂抗体IgG和IgM、狼疮抗凝物为阴性。同型半胱氨酸、循环免疫复合物、抗中性粒细胞胞浆抗体正常。 5.家族成员血凝结果 患者兄妹4人, 患者（老大）和三弟APTT延长（158.0 s）; 二弟、四妹正常; 患者的女儿（现9岁）APTT正常。 最终诊断该患者为遗传性FⅫ 缺陷症。2015年10月22日, 患者在泰州市第二人民医院妇产科顺利产下1女婴, 生产过程中出血约250 mL, 有血凝块, 产后恢复良好。 三、讨论 FⅫ 又名接触因子（hegeman factor, HF）, 是一种由肝脏合成的丝氨酸蛋白酶, 是涉及凝血、纤溶和补体系统的凝血因子。人FⅫ 基因定位于染色体5q33-qter, DNA全长约为12 kb, 含14个外显子和13个内含子。FⅫ 活性降低与基因突变有关, 除常见的FⅫ 基因启动区第1外显子的C46T多态性位点外, 国内已有其他基因突变的相关报道[3, 4, 5, 6, 7, 8]。因此, 本例患者出院时, 建议其家族成员有条件时可进行基因测序, 寻找FⅫ 缺乏的分子发病机制。 由于内源性凝血途径异常改变的机制不同, 临床处理方法也有较大差异, 因此首先要明确病因。采用的方法有凝血功能检查、单个凝血因子的活性或抗原含量检测等, 虽然后2种检查一般医院不常规开展, 但临床可利用简单而实用的筛查方法, 如不同比例混合血浆纠正试验、纠正孵育试验、血小板中和试验等, 结合患者临床表现, 用排除法作出比较准确的推断。如本例患者, 初检结果为APTT延长而PT正常, 抽血复查排除标本采集干扰和肝素污染, 确定APTT为真性延长, 即内源性凝血途径异常。血浆纠正试验APTT结果恢复正常表明患者缺乏凝血因子Ⅷ 、Ⅸ 、Ⅺ 、vWF或Ⅻ 、PK、HMWK, 排除存在凝血因子抑制物或狼疮抗凝物的可能。询问病史, 患者无出血倾向, 排除FⅧ 、FⅨ 、FⅪ 、vWF缺乏, 接触因子鉴别试验的结果排除PK缺乏, 最后推断为接触因子中的FⅫ 或HMWK的缺乏引起APTT延长, 这与上一级医院进行凝血因子活性、抗凝因子活性、狼疮性抗凝物等检测结果相符。结合家族成员检查结果, 最终诊断为遗传性FⅫ 缺陷症。 遗传性FⅫ 缺陷症的患者大多在做凝血筛查时才发现APTT明显延长, 一般无自发或创伤出血, 即使是手术或分娩亦无明显出血倾向, 相反有血栓形成危险[9]。因此, 本例患者虽然FⅫ 活性很低, 但在整个生产过程中仅密切关注, 没有采取特殊的止血治疗措施。 参考文献 1 王兰兰. 医学检验项目选择与临床应用[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 63-65. 2 何海洪, 许瑶, 钟阳青, 等. 激肽释放酶原缺乏症孕妇1例[J]. 广东医学, 2015, 53(2): 184. 3 王学锋, 戴菁, 王明山, 等. 两个遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症家系FⅫ基因突变分析[J]. 诊断学理论与实践, 2005, 4(6): 447-450. 4 常大雨, 欧阳建, 邵晓雁, 等. 凝血因子Ⅻ46 C/T多态性一家系报道及相关文献复习[J]. 血栓与止血学, 2009, 15(4): 154-157. 5 郑卫东, 姚志彬, 刘艳辉, 等. 人类凝血因子Ⅻ基因一种新突变的发现和确证[J]. 分子诊断与治疗杂志, 2010, 2(4): 227-230. 6 谢海啸, 王明山, 谢耀盛, 等. 一个遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症家系凝血因子Ⅻ基因分析[J]. 中华检验医学杂志, 2010, 33(4): 300-304. 7 邢志芳, 戴菁, 陆晔玲, 等. 2例遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症分子发病机制研究[J]. 中国输血杂志, 2011, 24(5): 367-371. 8 谢海啸, 吕美艳, 杨小丽, 等. 四个遗传性凝血因子Ⅻ缺陷症家系基因分析[J]. 中华血液学杂志, 2013, 34(3): 200-204. 9 谢海啸, 王莹宇, 周武, 等. 凝血因子Ⅻ缺陷症导致再发体外受精和胚胎移植失败原因2例分析[J]. 温州医科大学学报, 2014, 44(4): 286-289. 10 谢耀盛, 谢海啸, 王明山, 等. 静脉血栓形成患者FⅫ基因多态性对凝血纤溶功能的影响[J]. |
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