Nature：再生医学重要成果

近日来自华盛顿的研究人员在再生受损心脏的研究中取得重大的进展，他们将胚胎干细胞生成的人类心肌细胞移植到豚鼠心脏中，证实其在移植后与宿主心肌电耦合和同步收缩，减少了心肌梗死豚鼠模型心律失常的发生率。这一研究成果在线发表在8月5日的《自然》(Nature)杂志上。

论文的资深作者、华盛顿大学病理学副教授、心脏血管生物学中心及干细胞与再生医学研究所成员Michael Laflamme说：“这些结果提供了强有力的证据表明人类心肌细胞移植满足了真正心脏再生的生理标准。这为持续开发以人类胚胎细胞为基础的心脏机械和电修复治疗提供了支持。”

在心肌梗死的过程中，血块形成会阻止富含氧的血液流入心脏，导致下游心肌死亡，最终被瘢痕组织替代。这可能会导致心脏充盈和排空的机械问题，并且还可能干扰调整心跳节奏的电信号。

在这项研究中，豚鼠的心脏左心室（心脏中厚壁下腔将含氧血泵至全身）受到损伤。损伤留下了一个疤痕，使心室变薄，显示出泵功能减弱以及对心律失常易感性增加。接受人类心肌细胞移植的受损心脏显示瘢痕性左心室部分再肌化。与过去的研究一致，实验表明用人类心肌移植受损心脏机械功能得到改善。更令人惊讶的是，这些心脏相比未接受移植的受损心脏显示更少的心律失常。

Laflamme博士说：“几年前我们证实移植人类胚胎干细胞来源的心肌细胞可改善受损心脏的泵血活力。在最近的文章中，我们发现移植这些细胞也能够减少心律失常的发病率。“

因为心律失常是心脏病发作后患者的一个主要死亡原因，Laflamme指出这一效应如果在大型动物模型中也证实成功或许会在临床上有用。

科学家们过去一直担心抑制胚胎干细胞来源的心肌细胞将促进心律失常。“相反的是，它们抑制了心律失常，至少在豚鼠模型中，”Laflamme和他的研究小组对这一发现感到高兴。

尽管Laflamme和华盛顿大学心脏部门病理学、生物功能和医学教授Charles E. Murry过去曾证实移植这些类型的细胞移植物可改善受损心脏的泵血功能，Laflamme注意到过去还没有确定移植是否实际上与心脏原来的肌肉偶联并同步发射。他认为有可能它们间接产生了有益效应，或许是通过释放信号分子而不是形成新的力发生单位。

“在我们的研究中，我们发现心脏细胞移植物实际上与豚鼠心脏偶联，”他说。

研究小组发现心脏细胞移植物在所有正常、未受损心脏以及大部分受损心脏中中电偶联。研究人员通过移植遗传工程修饰每次发射即发光的人类心脏细胞观察到了这一偶联。通过将来自移植细胞的这种光信号与心电图相关联，研究人员确定了细胞移植物是否与动物心脏电偶联。

受损的皮肤和肝脏往往可以自我修复，心脏却不具备这种强大的自愈功能。不过，英国《自然》杂志8月5日发表的最新研究报告指出，从人类胚胎干细胞分化而成的心肌细胞被移植入豚鼠受损的心脏后，成功地实现了与受体心肌的同步跳动，降低了心率不齐（心律失常）的发生率，这项成果为采用细胞疗法治疗心脏病带来了希望。

    利用动物模型来评估心脏病细胞疗法的效果一直是个难题，因为人类细胞跟不上实验鼠的心跳节奏。大鼠和小鼠的心率分别为每分钟大约400次和600次，而由人体胚胎干细胞培养而来的心肌细胞每分钟跳动的频率一般不超过150次，即使通过外部电刺激，也只能提高到每分钟240次。

    不过，豚鼠的心跳约为每分钟200次到250次，接近人类心肌细胞的极限。华盛顿大学心血管生物学家查克·默里和迈克尔·拉弗雷姆带领研究小组利用左心室受伤的豚鼠进行了此次实验，伤口留下的疤痕使豚鼠的左心室变窄，导致泵血功能减弱，更易出现心律不齐。

    研究人员设法抑制住豚鼠的免疫系统对人类细胞的排异反应，并发明了一种直接评估心脏电活动的方法：利用最新的基因工程技术将一个“传感器”基因插入人类胚胎干细胞中，当这些干细胞分化而成的心肌细胞收缩时，便会发出荧光。

    实验结果显示，接受了人类心肌细胞移植后，豚鼠受伤的左心室出现了部分再肌化的迹象，泵血功能增强。更让人惊奇的是，移植非但没有引起研究人员普遍担忧的心律不齐，反而使豚鼠心脏心率不齐的发生率降低了。“我们的研究证实，这些细胞与正常工作的心肌细胞功能一样，可与其余的心脏组织同步跳动。”默里说。

    心律不齐是心脏病病发后致人死亡的一个主要因素。拉弗雷姆指出，他们的研究结果提供了强有力的证据，表明这些人类心肌细胞供体符合真正的心脏再生的生理学标准，如果能够在大型动物模型身上获得同样的效果，将具有重大的临床意义。

    没有参与该项研究的纽约大学朗格尼医学院心脏病专家格伦·菲什曼却认为：“人类细胞可以与豚鼠组织相衔接的结论是真实的，但说到临床意义就言过其实了。”他解释说，疤痕组织上只有很少的一部分区域“嫁接”了移植的心肌细胞，不足以产生很多额外的泵力。但他猜测，这些移植细胞隐藏着让受损的受体组织重现活力的秘密，事实上，有很多研究人员正在探索这种策略，以促使受损的心脏组织自行恢复。

    默里和拉弗雷姆都表示，还需要开展更深入的研究工作，才能进行可移植心肌细胞的人体试验。对他们而言，目前更紧迫的目标是要寻找理想的实验条件，以便让细胞更大范围地嫁接到疤痕组织上。