JAMA述评：揭秘糖尿病的起源

注：此文是在JAMA上发表的一篇述评（EDITORIAL），作者针对同期发表在JAMA上一篇研究的结果和意义发表了自己的观点。

       肥胖及相关的糖尿病、心血管疾病及肿瘤疾病的发生率不断增加，如何预防和控制这些非传染性疾病（noncommunicable diseases，NCDs）已在全世界范围内备受关注。NCDs不仅是发达国家更是发展中国家所面临的挑战。发展中国家飞速发展的城市化进程和社会经济导致久坐不运动的生活方式、不健康的饮食习惯、吸烟、应激行为及暴露于环境污染的机会日益增多，引发非传染性疾病的风险因素也随之增加。NCDs不仅总体发病率增加，在年轻人群中的发病率也在增加。持续治疗费用、失去收入及社会后果都有可能给年轻人群造成毁灭性的影响。NCDs主要影响社会经济地位比较低的人群，从而增加社会的不平衡性。

       在西方国家，NCDs风险增加很大程度来自不健康的生活方式，但通过改变成年人生活方式的举措收效甚微，这提示在成年后进行生活方式干预太晚了，不能大幅降低NCDs风险。现在人们将重心转移至研究导致NCDs发生风险增加的早期发育因素，探索NCDs（如糖尿病）如何遗传。NCDs并非完全是由基因引起的，但至少是由于多个常见基因突变而导致总体人群发病风险增加。早期发育环境的各个方面，包括母亲的饮食、运动和生活方式（动物研究表明父亲也有重要影响），都通过表观遗传学变化影响着胎儿发育，并与肥胖风险的增加相关。

       早期“健康和疾病的发育起源”的相关研究主要关注疾病的风险，如胎儿生长受限、低出生体重儿与其成年时2型糖尿病发生风险的关系，并由此提出“节俭表型假设”，该假设认为胎儿在发育过程中由于宫内营养不良导致一定程度的胰岛素抵抗，却增加了成年后发生糖尿病的风险。Wang及其同事在JAMA杂志上的研究报告为糖尿病的起源研究开启了新篇章。（详见资讯： JAMA：早产儿在出生时及幼儿期出现胰岛素水平升高）

       该研究的目的是探讨早产儿和成年后2型糖尿病的相关性，采用回顾性队列研究方法，入选了瑞典1925年-1949年出生的早产儿或者低出生体重儿。此前的研究曾发现糖尿病与早产和胎儿生长受限独立相关，并提出成年后糖尿病的发生不能仅归因于胎儿营养不良和生长受限。潜在的机制与疾病结局无关。此前另一项对相同人群高血压结局的研究发现，高血压的发生风险与生长受限相关，与早产不相关。与体重和胎龄正常的胎儿相比，小于胎龄儿（SGA）成年后发生高血压的风险增加54%。

       在分析上世纪中期出生人群的数据时要慎重，因为导致早产的原因、早产的管理和死亡率可能已经改变，这些易感人群在成年时期的生活方式也会引起临床疾病。早产时间也可能对生长发育程度和潜在机制有影响。这些既往研究的队列中缺乏孩提时期胰岛素敏感性的数据，仅显示胎儿生长发育过程和成年期患病风险相关，而不能给出一些疾病风险的信息或早期预测指标。早期预测指标对在儿童期降低这些易感人群的患病风险十分有必要，对那些未经证实的高风险人群意义更大。

       Wang等的研究对解决这些临床问题作出了重大贡献。研究在1358名美国儿童中通过检测出生时和幼儿期的血清胰岛素水平来评估胰岛素敏感性，并检测瘦素水平预测肥胖。研究结果与之前青春期前儿童研究的结果一直，即早产和血清胰岛素水平升高相关。出生时，足月儿（≥ 39周）的平均胰岛素水平为9.2 μIU/mL，早期儿（37-38周）为10.3 μIU/mL，晚期早产儿（34-36周）为13.2 μIU/mL，早期早产儿（<34 周）为18.9 μIU/mL。 幼儿期时，足月儿的平均胰岛素水平为11.2 μIU/mL，早期儿为12.4 μIU/mL，晚期早期儿为13.3 μIU/mL，早期早产儿为14.6 μIU/mL。Wang及其同事进一步分析早期研究中的早产儿数据，结果表明SGA婴儿在出生后快速生长时胰岛素抵抗更明显。

       按早产时间分组分为早期早产儿（<34周）和晚期早产儿（34-36周）组，按分娩时间分组分为早期儿（37-38周）和足月儿（≥39周）组，结果证实婴儿和儿童人群出生时的体重和胰岛素水平呈正相关，与其他研究者在成人人群中的研究结果相似，同时显示胰岛素水平与分娩时孕龄呈负相关。校正出生时体重和孕龄及其它围产期因素后，婴儿期人群中这种相关性仍然存在。但幼儿期人群中，校正出生后体重增加后，这种相关性减弱，校正出生时胰岛素水平后，相关性消失。

       尽管在儿童中实施起来有点困难，但研究者们认为最理想的检测胰岛素和血糖水平的时间是空腹时。该研究采用的是随机抽样方法，因此胰岛素检测结果较有说服力和代表性。

       该研究的另一个重要发现是，新生儿的高血清胰岛素水平一直持续到幼儿期，强化了疾病风险在生命很早期就开始增加的观点。对婴儿性别进行校正后这种相关性仍然存在。对婴儿出生时Apgar评分、瘦素水平、母亲种族、吸烟状态、产次、母亲孕期BMI、孕期或孕前糖尿病及早产儿出生前类固醇药物应用进行校正后，这种相关性仍然存在。其中双胞胎和三胞胎的数据被排除在外。

       该研究的入选人群（主要是生活在城市的未成年人）具有极高的早产、儿童期肥胖和成年后代谢综合症风险。研究结果证实了健康和疾病发育起源假说对这类人群的重要性，并就长期相对影响力提出问题。然而类人群不应被视为特殊病例，早期发育环境因素的微小影响带来的是持续、不可预估的NCD风险。其潜在的机制和可能的生物学风险标志物将会在相关的基础研究中得到答案。

       针对糖尿病起源的众多研究结果不断告诉我们预防糖尿病的干预措施越早启动越好，针对早期生命干预严格进行的研究是减少NCD风险的重要辅助手段之一。

编译自：Understanding the Origins of Diabetes. JAMA 2014 Feb 12;311(6):575-6

                                                                                                                                    编辑：范伟伟