应对血小板反应多样性――如何行之有效？

北京大学第一医院霍勇教授、沈阳军区总医院韩雅玲院士和北京大学第一医院李建平教授就备受临床医师关注的抗血小板药物治疗后出现的血小板反应多样性（VPR）热点话题进行了讨论，并结合各自的临床经验和研究结果对热点话题进行了深入阐述。
 
话题1：VPR的定义和可能机制
 
李建平教授：VPR怎样定义？
 
霍勇教授：VPR目前并无严格、科学的定义。应用抗血小板药物的患者仍发生血栓事件或心血管事件是常见的临床现象。其中，有药物作用不佳的一方面，即我们目前讨论的由于药物代谢、药物相互作用而导致药物作用的减弱；但另一方面，任何一种抗血小板药物都不可能治疗所有的血栓事件。从广义上来讲，VPR涉及更多、更复杂的临床背景。要给出VPR的定义，必须在临床背景下，除外临床因素后，分析药物代谢、吸收、基因多态性等作用机制的不同，才能明确VPR的问题。
 
李建平教授：VPR与临床事件密切相关，针对阿司匹林，与其反应多样性相关的因素有哪些？
 
韩雅玲院士：阿司匹林VPR由多种原因造成。第一，患者的依从性，有报道显示，患者出院后自行停用阿司匹林的比例接近一半，这是造成阿司匹林抵抗（低反应性）的非常重要的原因，这属于非生物学抵抗，但其后果与生物学抵抗一样；第二，遗传多态性，与阿司匹林代谢有关的环氧合酶-1（COX-1）的基因变异会影响药物治疗的效果；第三，药物-药物相互作用，如长期应用非类固醇类抗炎药可能会抵消阿司匹林的有效作用；第四，患者的一般情况，如ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的血栓负荷非常高，服用很小剂量的阿司匹林会没有效果，这也是我们建议STEMI患者要早期嚼服阿司匹林300mg的原因；此外，一些情况如外科手术后会导致血小板代谢过快、代谢周期缩短，很多未受阿司匹林抑制的新的血小板大量进入血液，会表现为阿司匹林低反应性。
 
李建平教授：对于阿司匹林的依从性，服药时间有影响吗？
 
霍勇教授：通常阿司匹林服药时间并不明确规定，早晚均可。服药的时间与药物剂型有关，阿司匹林肠溶剂型最好空腹服用，如果餐后服用，胃酸碱度变化可能导致无法实现肠溶作用。因此，对于阿司匹林，仅建议根据其剂型考虑服用时间。
 
李建平教授：氯吡格雷发生药物反应多样性的原因主要是什么？新型抗血小板药物是否也存在反应多样性？
 
韩雅玲院士：氯吡格雷抵抗的发生机制与阿司匹林有相似之处，只是涉及到不同的酶和不同的药物-药物相互作用。据报道，肠道、肝脏、血小板三大部位有20多种酶的基因多态性都与氯吡格雷抵抗有关，其中肝细胞色素P450（CYP）2C19酶系的多态性与氯吡格雷反应多样性的关系最密切。普拉格雷也有报道受遗传多态性影响，这与氯吡格雷机制相似，虽然涉及的酶不同。
 
话题2：抗血小板治疗低反应性能否改善？
 
李建平教授：患者依从性是与VPR有关的重要因素，提高患者依从性能否改善VPR？目前是否有这样的证据？
 
霍勇教授：任何药物都有依从性问题，依从性差的患者药物作用会比较差，这是一个普遍规律。对于抗血小板药物来说，方唯一教授在2010年进行了一项研究，比较抗血小板药物两种小剂量方案应用的疗效，同时还设定了每天监测用药组和常规使用组。结果发现，两种剂量的作用无显著差异，而患者依从性的不同显著影响了抗血小板药物的作用。
 
李建平教授：阿司匹林剂型的改变是否会影响其抗血小板治疗的作用？
 
霍勇教授：当然是肠溶剂型更好，可在一定程度上减少药物副作用和促进吸收。对于阿司匹林来说，按照推荐坚持规律应用、改善依从性更为重要。
 
韩雅玲院士：肠溶阿司匹林相对便宜而且疗效肯定，目前国内应用肠溶剂型是最多的。不过，更重要的是用药与否，依从性对转归的影响更为重要。
 
李建平教授：阿司匹林在国际上存在不同的剂量，如何评价？
 
韩雅玲院士：目前国内没有81mg的阿司匹林剂型。由于美国上市的阿司匹林是81mg剂量，因此美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）颁布的2013年STEMI指南建议，在与替格瑞洛联用时，阿司匹林的维持剂量推荐为81mg。而我国常用100mg肠溶剂型，这种剂量与氯吡格雷或其他抗血小板药物联用还是比较安全的。
 
霍勇教授：根据证据，75~150mg的阿司匹林是有效性和安全性较好的范围，国内常用100mg。
 
话题3：VPR的个体化应对策略
 
李建平教授：韩院士在VPR方面进行了一项研究，能否介绍一下您的研究结果？
 
韩雅玲院士：我们这项研究进行了3年多，共纳入1016例急性冠脉综合征（ACS）置入支架的患者，采用氯吡格雷治疗。随访1年，测定了与氯吡格雷代谢有关的3个部位、5个基因的19个位点，包括肝脏的CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19，血小板表面受体P2Y12以及肠道ABCD1基因。我们发现，CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3这3种基因型的总体基因型频率占13.78%，其中，*2*2纯合突变占11%，这类患者1年总的主要不良心脏事件（MACE）发生率是20.71%，远高于一般人群，预判价值最高，值得重视。此外，结果发现，应用氯吡格雷后高残留血小板活性（HTPR）发生率为28.3%，而且与CYP2C19基因双突变相关，双突变本身就是HTPR的独立预测因素，风险比（HR）为2.3（P＜0.001）。假如患者存在双基因突变和HTPR，则缺血事件发生率高达29.49%，较单纯HTPR者（16.67%）或单纯存在双基因突变者（9.68%）都更高（表1）。我们的研究显示，血小板功能+基因变异的联合检测能够较好地预判患者血栓发生的可能性。因此，尽管目前不推荐进行常规基因检测和血小板功能测定，但对于特殊患者，如冠脉病变非常严重的ACS患者，但又不适宜行冠脉旁路移植术，只能采用药物+介入治疗的患者，则建议进行基因和血小板功能检测，以便更加个体化地指导抗血小板药物应用。

李建平教授：如何处理抗血小板药物抵抗？
 
韩雅玲院士：替格瑞洛在中国上市前，我们过去几年的研究表明，合用通心络、西洛他唑、多廿烷醇等可以改善患者对标准剂量阿司匹林和氯吡格雷的抵抗，改善患者的预后。研究发现，有些患者增加氯吡格雷剂量有效，而有些患者则需要联合其他药物，因而需要根据不同的患者采用不同的治疗方法。
 
霍勇教授：对于VPR的判断，要结合多样的检测手段和临床特点，从临床症状、基因多态性、依从性等方面准确评估患者对抗血小板药物的反应性。如果预测结果提示患者存在对某种药物的抵抗，则可更换药物；如果没有明确结果提示存在对某种药物的抵抗，则可以在双联抗血小板药物的基础上再增加一种药物或者增加现有药物的剂量。至于是选择增加药物还是增加剂量，目前并没有统一的方案，处理策略需要个体化。
 
李建平教授：国外不推荐常规进行血小板功能检测和基因检测，对此我们的共识中如何推荐？
 
韩雅玲院士：我国针对VPR的共识或建议目前正在讨论和写作中。与国外一样，血小板功能检测的诊断标准、检测方法均不统一，因此需要更多的临床研究，有待进一步研讨。
 
霍勇教授：尽管通常指南不推荐常规进行血小板功能检测，但对于特定人群，如高风险人群或介入治疗后情况复杂的人群，进行血小板功能检测是无可厚非的，我们格外关注的是将血小板功能检测的结果与临床预后相联系。同时，国外的资料未必完全适合我们，尤其是在VPR方面，需要我们自己的数据来丰富相关证据。
 
话题4：怎样平衡抗血小板药物治疗的获益和出血风险？
 
李建平教授：怎样掌握抗血小板药物治疗的度？
 
霍勇教授：要把抗栓治疗的获益和出血风险一起纳入治疗方案进行整体考虑，才能使患者得到净获益。临床最关注的是极严重的出血和致死性的出血，如果抗血小板治疗仅增加了小出血如皮下淤斑、牙龈出血等，则仍然可以继续进行治疗。在风险评估模型中，小出血可能会影响对结果的判断，这点需要注意。某些药物可能导致小出血，但不一定引发严重出血事件。高龄、既往脑卒中病史、临床合并其他出血问题、低体重等患者更值得我们关注。
 
韩雅玲院士：我们目前对出血风险的预测主要是采用国外的CRUSADE评分、HAS-BLED评分等。特别值得强调的是，高血栓风险的患者往往同时也是高出血风险的人群，需要对患者进行个体化的策略选择。
 
李建平教授：对于有卒中史或脑出血的患者，如何进行抗血小板治疗？
 
韩雅玲院士：既往脑梗死而不是脑出血的患者，一般半年内不做介入治疗，半年后患者情况相对稳定时，可进行常规抗血小板治疗，但抗血小板药物要适度减量。体重较低的患者阿司匹林使用100mg，氯吡格雷可考虑使用国产50mg的小剂量型，这类患者一旦出现其他部位的出血，应当严格防止脑出血的可能。对已发生过脑出血的患者，尽量不采取介入治疗，即使因病情特殊需要采用了介入治疗，术后的抗栓治疗应更加小心。
 
霍勇教授：CHANCE研究显示，脑卒中早期短期应用双联抗血小板治疗有获益，但长期未增加获益。脑卒中患者的抗栓治疗不能像在冠心病患者中那么积极，要更注意脑出血风险。对于同时发生心肌梗死和脑梗死者，建议使用阿司匹林，在此基础上氯吡格雷需要使用小剂量，并缩短双联抗血小板治疗时间；行介入治疗置入支架者，双联抗血小板治疗时间可相应延长，介入治疗应尽可能选择金属裸支架。
 
李建平教授：ACS合并房颤患者同时需口服抗凝药，此时怎样进行抗血小板治疗？
 
霍勇教授：房颤患者常规需要进行抗凝治疗如华法林；而ACS术后常规需要进行抗血小板治疗如阿司匹林和氯吡格雷。二者本身不矛盾。但是，抗凝药物和抗血小板药物都存在反应多样性，同时二者的风险评估包含不同指标，成为更复杂的临床体系。在现有情况下，如果患者出血风险低，可同时进行抗凝和抗血小板治疗；如ACS患者进入相对稳定期，需长期治疗，则考虑将两种方法都弱化，如减小国际标准化比值（INR）或将双联抗血小板治疗改为单药。
 
韩雅玲院士：目前对于此类患者并没有固定的推荐，主要强调进行个体化治疗。对于低出血风险患者，可考虑在氯吡格雷、阿司匹林基础上，联合利伐沙班治疗（注：利伐沙班治疗ACS的适应证在中国尚未被批准）。
 
李建平教授：调查发现，约2/3的ACS患者合并肾功能不全，此类患者应如何进行抗血小板治疗？
 
霍勇教授：这部分特殊人群更需要考虑VPR，其出血风险更高。ACS伴肾功能不全的部分患者需要根据肾功能状态调整药物剂量。这类患者在进行抗血小板治疗前应常规进行肾功能（估计肾小球滤过率，eGFR）评估。在临床上，强化抗血小板治疗的患者使用600mg氯吡格雷，而在肾功能不全患者中可能只用300mg。
 
■ 小结

专家指出，VPR的机制尚未完全阐明，可能与药物的吸收及代谢、药物剂量、患者的依从性、基因多态性等多种因素有关。在已有的抗血小板药物中，阿司匹林是历史最悠久的药物，循证证据也证实其在心脑血管病预防中拥有不可动摇的地位。通过讨论，专家一致认为，对于临床存在的VPR，改善依从性、平衡获益和出血风险非常重要，应强调针对不同患者采取个体化的抗血小板治疗策略。
 
■ 相关链接
 
在阿司匹林抵抗的患者中依从性是一个关键因素施瓦茨（SchwartzKA）等进行的研究证实了“阿司匹林抵抗常由于依从性不好所致”的假说。研究者对190例有心肌梗死病史的患者测定3个时间点由花生四烯酸（AA）诱导的血小板凝集反应，分别为每日服用阿司匹林期间、停服7天时、监督下服用阿司匹林325mg2小时后。在第1时间点，17例（9%）患者未显示阿司匹林对血小板聚集的抑制，但在监督下服用阿司匹林325mg2小时后，除1例外所有患者均看到阿司匹林的抑制作用（表2）（Am J Cardiol 2005,95:973）。

MAGIC研究：肠溶阿司匹林100mg较缓释剂型阿司匹林81mg胃肠道损伤更小针对对日本人群的MAGIC研究发现，阿司匹林肠溶片100mg与缓释剂型阿司匹林81mg相比，患者胃十二指肠黏膜糜烂风险降低53%，提示肠溶阿司匹林100mg对胃肠道损伤更小（图）。《胃肠病学杂志》（JGastroenterol）2013年6月12日在线发表。

                                                                                                                                        编辑：范伟伟