[PUDF2015]陆菊明：血脂控制策略变迁中的中外视角

5月10日上午，在2015北大糖尿病论坛（PUDF2015）“糖尿病伴发病的中国证据”专场上，解放军总医院陆菊明教授通过援引相关临床研究数据并剖析国内外指南对于糖尿病患者血脂管理的推荐，介绍了糖尿病患者血脂控制策略的变迁。现撷取其学术精华与大家共享。

解放军总医院 陆菊明教授

糖尿病患者的大血管病变

Hong YJ等研究采用冠状动脉血管内超声（IVUS）评估伴糖尿病的急性冠状动脉综合征（ACS）患者罪犯病变的斑块特征。研究显示，与无糖尿病者相比，伴糖尿病的ACS患者多支血管病变更常见（65% vs. 29%，P<0.001），斑块负荷更重（79.7±9.8 mm2 vs. 74.2±8.9 mm2，P<0.001）。另有一项研究对猝死患者的冠状动脉粥样硬化斑块进行组织形态学检查发现，与非糖尿病受试者相比，2型糖尿病患者的平均斑块坏死核心更大（P=0.01）、总体和远端斑块负荷更大（P<0.001）。坏死核心大小与糖尿病状态正相关，且独立于其他危险因素。

糖尿病大血管并发症的本质是动脉粥样硬化，其发生涉及多个环节，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）侵入血管内皮下并滞留，继发不适应性炎症并参与全过程，斑块及继发血栓阻断血流，引起一系列心脑血管事件及靶器官损害。

糖尿病血管并发症的发生以动脉粥样硬化为主要病理基础，包括微血管并发症（如肾脏及视网膜病变）和大血管并发症（如冠心病、缺血性及出血性卒中），这些并发症的发生均与血糖、血压及血脂的异常有关，因此，糖尿病多因素干预十分必要。

血脂异常与糖尿病大血管病变的相关性

糖尿病患者的脂质异常特点为甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）增高，LDL轻微增高且以小而密LDL（sdLDL）为主，载脂蛋白B（ApoB）增高，高密度脂蛋白（HDL）和ApoA1降低。

Steno-2研究发现，强化多因素干预（强化血糖控制、使用肾素血管紧张素系统阻断剂、阿司匹林和降脂药）同时控制多种代谢异常，可使心血管死亡风险降低57%，任一心血管事件风险降低59%，显著改善糖尿病患者预后。基于流行病学证据估算，血脂管理在降低糖尿病心血管事件风险中贡献最大。

UKPDS研究评估2型糖尿病患者的冠状动脉疾病危险因素发现，冠状动脉疾病与LDL-C、TG、糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压和空腹血糖水平增加、HDL-C水平降低及吸烟史显著相关；且研究提示，降低心血管危险的优先顺序依次为LDL-C、收缩压、吸烟、HDL-C和HbA1c。

他汀治疗的循证研究证据

指南积极推荐糖尿病患者使用他汀的证据基础来自CARDS研究，该研究是迄今唯一针对糖尿病患者的一级预防研究，因疗效显著，研究比预期提前2年结束。结果发现，应用阿托伐他汀可显著降低糖尿病患者的心血管事件发生率达37%。进一步分析发现，研究中所有患者使用阿托伐他汀普遍获益，且与基线LDL-C水平无关。

2008年CTT荟萃分析发现，无论患者性别、年龄、体重及是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。

LDL-C水平与心血管事件显著相关：LDL-C降幅越大，心血管疾病（CVD）发生率及死亡率越低。降低LDL-C是防治CVD的首要目标。一系列大规模的一级预防和二级预防研究结果证实，无论基础血脂水平如何，他汀类药物可明显降低LDL-C水平，从而降低CVD风险。

近年来对血脂管理的中外观点

国外观点  

2013美国心脏病学学会/美国心脏协会（ACC/AHA）降低成人动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）风险胆固醇治疗指南及2015美国糖尿病协会（ADA）指南均未设定LDL-C或非HDL-C目标值，原因在于：①随机对照研究清楚表明，降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值；②不清楚更低治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低幅度大小；③为了实现特定目标，可能有潜在不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明，尽管联合治疗可进一步降低LDL-C，但未被证明能减少ASCVD事件；④使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足，如减量、停药或换成弱他汀。指南强调应用他汀最终的目标是降低ASCVD事件。2013 ACC/AHA指南针对4类他汀获益人群（包括糖尿病），直接推荐使用合适强度他汀治疗。2013欧洲心脏病学学会/欧洲糖尿病研究协会（ESC/EASD）指南推荐，所有糖尿病患者立即启动他汀治疗，无需考虑基线LDL-C水平。

美国国家脂质协会（NLA）指南采用Framingham危险评估方案界定不同ASCVD危险分层，对于糖尿病患者，伴≥2个其他主要ASCVD危险因素或伴终末期靶器官损害为极高风险，伴0~1个其他主要ASCVD危险因素且无终末期靶器官损害为高风险。与2013 ACC/AHA指南相比，NLA指南中确诊ASCVD的定义更宽泛。NLA指南基于危险评估，分层血脂管理，继续保留治疗目标值；推荐对于ASCVD或糖尿病患者，均应启动中高强度他汀治疗，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如何。

推荐LDL-C目标值，在ADA指南中由来已久。2002和2004版的ADA指南中，推荐成人主要治疗目标为LDL-C<100 mg/dl；而2005和2014版中进行了细化，即无明确CVD者，LDL-C<100 mg/dl，有明确CVD患者＜70 mg/dl。与2014版相比，2015 ADA指南扩大了他汀治疗人群，40岁以上者均推荐他汀治疗；40岁以下有≥1个CVD危险因素者，可考虑他汀治疗。2015 ADA指南取消了LDL-C目标值，推荐他汀治疗强度。

国内观点  

与2015 ADA指南相比，2013《中国2型糖尿病防治指南》（以下简称“CDS指南”）设置了LDL-C目标值，部分患者启动他汀治疗仍需依据LDL-C水平，他汀使用人群相对较窄，且指南中定义的CVD危险因素也有所不同。两部指南的相同之处为，均重视糖尿病患者的ASCVD风险、推荐使用他汀降低糖尿病ASCVD风险、生活方式干预是基础、不推荐他汀与贝特类/烟酸类联合降低ASCVD风险。2013 CDS指南的一个重要更新是合并CVD的糖尿病患者LDL-C目标与国际指南接轨，目标值更低为<70 mg/dl，而在2010版中为<80 mg/dl。2013 CDS糖尿病指南推荐的降脂治疗路径，根据糖尿病患者是否在服用他汀、LDL-C是否<100 mg/dl、是否存在他汀使用适应证及禁忌证作出治疗决策；推荐了2型糖尿病的综合控制目标，包括血糖、血压、血脂及体重的各个指标。2015 AACE指南亦设定了LDL-C目标值。

2013 ACC/AHA指南关于他汀安全性中提到存在出血性卒中病史及亚裔人种在决定强化他汀治疗时应慎重，并指出当连续两次监测的LDL-C＜40 mg/dl时可考虑降低他汀使用剂量。2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议（CCEP）指出，与白种人比较，我国人群平均胆固醇水平较低。我国大多数患者经中等强度（可使LDL-C平均降低30%~50%）甚至低强度（可使LDL-C平均降低<30%）的他汀治疗即可使LDL-C达标。此外，我国人群对于高强度他汀治疗的耐受性较白种人差，治疗费用显著高于欧美国家，因此，2013 ACC/AHA指南积极推荐的高强度他汀治疗策略不适用于我国。我国多数患者不宜接受大剂量他汀强化治疗。并指出基于现有流行病学和临床研究，根据患者整体心血管风险水平确定适宜的降胆固醇目标值是实用且合理的。

目前，国内外指南对于是否设定LDL-C目标值的意见仍存在分歧。ACC/AHA、ADA及ESC/EASD指南支持取消目标值，而AACE、NLA、CDS指南及CCEP则建议保留目标值。

总结

为了控制糖尿病大血管并发症，需同时管控多种危险因素，采取ABC（血糖、血压、血脂控制）策略。血脂管理方面，他汀对控制大血管并发症证据多，贡献大，糖尿病患者应积极使用他汀。无论设定抑或取消目标值，均是以降低ASCVD事件为最终目的。研究显示，中国糖尿病患者他汀治疗率亟待提高，2006年的使用率仅17%，远远低于欧美国家水平。因此，目前对我国而言，首要任务是提高他汀治疗率，积累中国人群的数据。