近几年来循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)在肿瘤诊断、治疗和监控等方面的临床表现已崭露头角,CTCs检测作为一种无创的液态活检技术,是目前最具发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段。
循环肿瘤细胞(Circulating tumor cell, CTC) 是指从实体瘤中脱离出来并进入外周血液循环的肿瘤细胞。
早在1889年,Paget提出了“种子和土壤”的学说,强调癌细胞和微环境之间的关系,认为肿瘤转移的形成,是处于旺盛生长状态的肿瘤细胞作为“种子”,当遇到合适的器官、组织的基质环境,即“土壤”时,就会发生肿瘤的转移。期间,有专家提出了“解剖——机械”学说,认为CTC的转移为随机现象,CTC在最先到达脏器的毛细血管或淋巴结发生机械性滞留。
在1896年,澳大利亚学者Ashworth在一例转移性肿瘤患者血液中首次观察到从实体肿瘤中脱离并进入血液循环的肿瘤细胞,并率先提出了CTC的概念。从上世纪末以来CTC检测技术得到了不断的改进,随之带来的是CTC检测在临床的应用。
随着CTC临床应用价值凸显,许多研究机构和研发团队都在推出不同的CTC检测技术。目前,CTC检测技术主要分为以下几种:
已经完成及正在进行的大量研究显示,CTC在临床上具有很大的应用价值。目前,CTC在临床上的应用主要包括以下几个方面:
1.早期筛查
研究发现,在早期肿瘤患者中,利用影像学还未发现病灶时已经可以在外周血中检测到CTC,因此CTC可以用于肿瘤的早期诊断,2007年ASCO就将CTC纳入了肿瘤标志物。在临床上,也遇到过非常典型的案例,一受检者利用CTC做肿瘤早期筛查,在外周血中检出1个CTC,后又通过数字PCR技术对ctDNA进行了定量分析,结果提示该患者肿瘤与结直肠相关性较大。在随后进行的肠镜检查中,在受检者结直肠部位发现一个低分化腺瘤。
2.快速疗效评估——作为肿瘤生物动力学标志物
通过CTC在不同治疗阶段的数目变化,可辅助快速评估手术、放化疗及其他治疗手段的疗效。
3.辅助肿瘤患者分期分级
通过检测CTC数目,辅助评估肿瘤患者的分期及分级。血液系统是肿瘤转移的重要途径,是否发生远处转移是判断临床分期的标准之一。近年来,CTC检测在临床上的应用使之成为了TNM传统分期系统的有效补充,从而指导下一步的治疗。
4. 判断患者是否需要辅助化疗
术后CTC数目大于阈值,建议强化术后辅助化疗;CTC数目小于阈值,建议采用标准辅助化疗。
5. 监测癌症转移复发风险
CTC数目上升,提示肿瘤进展,转移复发风险增大;CTC数目下降,提示肿瘤缓解,转移复发风险降低。
6. 提供预后相关的分子生物学特征
目前研究已经证实血液中检测到的CTC可以作为乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等肿瘤的独立预后因素。CTC监测数目越高,提示患者预后较差。在转移性乳腺癌患者接受系统治疗之前,每7.5 ml血液中CTC计数超过5 个, 提示更短的无进展生存时间和总生存时间。在转移性结肠癌患者中,每7.5 ml血液中CTC计数超过3个,患者中位总存活期和无进展存活期都明显缩短。
7. 监测耐药情况——基于获得连续样本的便利性
通过检测CTC数目变化,实时监测肿瘤药物耐药性的发生。
CTC在肿瘤诊断、治疗和监控等方面的临床表现已逐渐崭露头角,是目前最具发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段,临床应用价值极其显著。