一、关于NIPT的知识产权问题
2013年，在美国最高法院一锤定音的“Myriad案”无疑是知识产权案历史上的里程碑事件。Myriad Genetics公司持有与乳腺癌和卵巢癌发病高度相关的BRCA1和BRCA2两个基因专利，并以此专利垄断权为资本向需要利用BRCA基因开发诊断与治疗的研究机构以及患者收取高额使用费。2009年5月12日，美国民权同盟(ACLU)和公共专利基金会(PUBPAT)将Myriad Genetics与美国专利商标局告上法庭。2013年6月13日，美国最高法院最终判定BRCA1/2基因专利无效, 判决主要依据，具备“自然产物”特性的，如基因或基因组DNA不应该作为专利进行授权。
这次判决被认为将对美国基因专利授权制度产生深远影响。美国国立卫生研究院等国家研究机构对此判决结果都表示认同，认为对人类基因专利授权的限制将有利于基于基因的、新的诊断和治疗方法的研究。诊断性基因检测市场也将会面临越来越激烈的竞争。其中，围绕NIPT的知识产权问题一直是国际基因行业关注的热点。
专利是不同商业机构彼此间博弈的手段，专利纠纷在美国也最为激烈。从2011年末开始，应用胎儿游离DNA（cffDNA）对染色体21、13、18三体和性染色体非整倍体进行无创检测的技术（NIPT）快速进入美国市场。美国本土四家主要NIPT公司都拥有多项专利，彼此互相投诉对方的专利侵权问题。其中Sequenom公司早在2005年就对母体血液中cffDNA的检测技术申请了专利，比较核心的是编号为No. 6,258,540的专利（简称“540“专利）。根据Agarwal 等人2013年的报道，目前美国至少拥有34项已经授权的、90项即将获得授权的相关专利。这些专利大部分是关于如何利用cffDNA进行产前诊断的方法，没有涉及cffDNA 自身的知识产权问题。由于胎儿游离DNA和胎儿细胞DNA都是自然存在于孕妇血液中的物质，在Myriad案例之后，这些专利能否再被授权存在很大的不确定性。
行业内关注最多的是Sequenom与Ariosa公司之间持续了三年的NIPT专利纠纷。2011年，美国加州北区法院判决Ariosa诊断公司（时为Aria）的NIPT检测（后来命名为Harmony）并未侵犯Sequenom的“540”专利。2012年7月5日，加州北区法院拒绝了Sequenom对Ariosa进行临时禁令的要求，并在2013年10月30日，最终否决了Sequenom对Ariosa专利侵权指控的诉讼要求，裁定Ariosa并未侵犯Sequenome专利，其理由是该法院认为Sequenom的专利本身是无效的。法院援引Myriad专利案来支持cffDNA作为自然现象，不可被专利。法院进一步引用Mayo与Prometheus的诉讼案例及相关规则（美国最高法院认定，人体服用特定药物后，其代谢物的血液浓度与药物剂量/副作用的相关性属于自然现象，不被授予专利）进行裁决。判决认为，“540”专利涉及的cffDNA检测、分离、扩增与定量的方法均为已有技术，唯一的创新是将它应用于遗传自父亲的cffDNA检测，而这并不足以成为专利授权的理由。
近日，这一专利诉讼有了新进展。美国专利与商标局（USPTO）下属的专利审判和上诉委员会最终判定：“540”专利中的1、2、4、5、8、19、20、24及25 等保护要求将不予授予。USPTO还在声明中称这一要求是无法被专利的。未来如果联邦上诉法院也支持这一判决，“540”将最终被确定为无效专利，这无疑将直接影响Sequenom的利益、也将对NIPT的商业格局产生深远影响。
我国专利法第二十五条规定，对科学发现与疾病的诊断和治疗方法不授予专利。出于医学伦理的考虑以及中国目前的科技发展水平, 应该说这一条款有一定积极的作用。不过，如果NIPT机构拥有具有知识产权的软件算法，这无疑为他们的检测能力积累了重要数据，并仍然可以利用这些数据库形成竞争优势。我国在NIPT技术开发与应用上处于国际前列，面对这一国际格局，也正逐渐重视在知识产权方面的积累。华大基因，以发明专利申请为主导，共申请NIPT相关的专利七十余件，覆盖多个国家。2014年8月，其自主研发的“胎儿遗传异常的无创性检测”获得欧洲专利局的授权，并在英国、丹麦等15个成员国生效。在国际五大专利局中，欧洲局以审查严谨著称，所以此次授权也是其对中国机构科研创新的肯定。
围绕cffDNA的专利诉讼最终结局、未来如何影响NIPT市场应用前景，都尚无定论。在诊断应用上，鉴定特定变异所需要的DNA测序/基因分型技术已经取得很大进展，而且会更加精准，成本也更加低廉。在这个大背景下，很多人都认为，把竞争引入市场，鼓励提高检测质量，并降低成本，可以让科学发现与技术发明更多地服务于医疗卫生实践，将更符合社会利益。
二、NIPT引发的伦理学思考
NIPT技术无疑加强了现有产前诊断能力。临床上有了更多的选择，也带来了新的挑战。例如，如何对孕妇开展临床咨询、帮助孕妇做出适当的选择，正成为临床咨询的重要课题。
我们说的出生缺陷是指婴儿在出生前发生的身体结构、功能代谢异常。可以是由于染色体畸变、基因突变等遗传因素或环境因素引起，或者是由于两者相互作用引起。随着医学基因组研究的深入，很多疾病的遗传学机制得以明确。例如，很多成年疾病，如高血压等，都有其遗传学基础；又如，针对单基因疾病的研究显示，每个人携带2〜3个遗传病的致病突变。可以说，在基因组层面，没有人是完美的。
“接受不完美的宝宝”正逐渐成为一种选择。“胎儿是病人”（fetus as a patient）这一理念是胎儿医学发展的重要标志。随着医学进步和社会发展，这一观念正逐渐深入人心。传统的看法更多地是把胎儿看作是母亲的一个附属物，而不是将胎儿和母亲放在同等的地位来考虑。人们逐渐在考虑“母亲权利”的同时也开始考虑“胎儿权利”。关于胎儿医学现状与发展，请参阅段涛教授文章。http://412618.china-obgyn.net/archives/14013.aspx
对于一些轻度缺陷的患儿，通过一定的干预与康复，对其生活与工作并无重大影响。在医疗救治外，家庭与社会对他们的关爱与尊重同样重要。
对于严重影响健康与生存质量的疾病，尽早发现胎儿疾病，有助于进行相应的围产期管理，可以影响疾病的预后。早点知道情况也有助于父母与家庭及早做好物质与心理上的准备。
通过产前诊断判断胎儿健康与否，并进行干预有着重要意义。通过孕期B超影像学检查，可发现部分出生缺陷。对于染色体异常，如唐氏综合征，可通过血清学检查，羊膜穿刺来确认是否有染色体异常。基因组技术也逐渐应用于产前诊断，提高了产前诊断的检测能力。
精准的产前诊断，使宫内治疗成为可能。根据第三军医大学西南医院妇产科梁志清教授介绍，目前的胎儿外科可以治疗多种异常，包括确定的心肺联合疾病、气道阻塞、脊髓脊膜膨出症等。梁教授团队还成功完成了我国首例双胎输血综合征的宫内治疗。此外，一些代谢性出生缺陷疾病，如苯丙酮尿症（PKU）等，在婴儿出生后，可以通过改变饮食来控制或缓解病情。越早开始干预，疗效越好。
又如，英国已经开始应用NIPT来诊断性染色体异常，其意义在于一些异常是可以干预的。如47，XXY，给予激素治疗对于神经系统发育及社会行为改善上有帮助。针对NIPT的广泛应用，对于唐氏综合征，研究人员已经开始探索在宫内进行药物治疗的方案，这方面进展在《NIPT为唐氏综合征产前治疗带来新机会》一文中已有阐述。
对于特别严重的异常，部分家庭会选择终止妊娠。我国《产前诊断技术管理办法》中已经明确，“既往生育过严重遗传性疾病或者严重缺陷患儿的，再次妊娠前，夫妻双方应当到医疗保健机构进行遗传咨询。医务人员应当对当事人介绍有关知识，给予咨询和指导。”在这种情况下，如果经治医生能提醒当事人保留一点标本，明确诊断，也有重要意义。一方面，对于选择选择再次生育的家庭，这些信息有助于再次妊娠时开展产前诊断。当诊断患有再发率高的严重遗传学疾病时，这些家庭将面对未来妊娠的困难选择。这时，辅助生殖技术是最有吸引力的选择。通过植入前遗传诊断（Pre-implantation Genetic Diagnosis，PGD），可以对哪些严重的遗传学疾病如脊肌萎缩（SMA）、重度地中海贫血等胚胎进行诊断，然后选择健康的胚胎植入母亲体内。当母亲成功受孕后，再通过产前诊断判断胎儿是否健康。
NIPT这一临床新技术引发了大家对知情同意的重视与关注。其实，知情同意并非临床上的新鲜事物。我国《产前诊断技术管理办法》中就已经明确，“在发现胎儿异常的情况下，经治医师必须将继续妊娠和终止妊娠可能出现的结果以及进一步处理意见，以书面形式明确告知孕妇，由孕妇夫妻双方自行选择处理方案，并签署知情同意书。”这里，知情同意、自愿选择体现了一个自主性原则（autonomy），即个人拥有个人自由选择权。在医学领域，这个原则意味着个人有自由选择权去选择自己想要的医疗服务。医务人员也应当在合适的时间，用正确的方法向患者提供准确的信息。自主性原则是对患者权益的尊重，客观上也是为医务人员与医疗机构医疗提供了程序上的保障，在一定程度上避免纠纷，有助于创新科技更好地服务于临床除了自主性原则，在医学领域还有其他几个重要的伦理原则，包括不伤害原则（beneficence）、公正原则（justice）以及保密原则（confidentiality）。这些原则的出发点都是保护患者的权益，因而是医务人员与医疗机构应当履行的义务。在基因组医学领域，国际上颁布的NIPT等新技术应用实践指南，也都在践行这些原则。
