大连市中心医院妇产科 高天明，付强
摘要：[目的]应用低分子肝素(LMWH)结合硫酸镁治疗重度妊高征，探讨LMWH在重度妊高征治疗中的价值及可行性。[方法]选取重度妊高征患者52例，硫酸镁治疗26例(工组)，硫酸镁+LMWH治疗26例(Ⅱ组)；检测各组产妇血浆D-D二聚体水平及血小板聚集率变化；测量产后或术后2 h内出血量。[结果]Ⅱ组治疗前后D-D二聚体及血小板聚集率明显降低(P<0.05)；I组治疗前后血浆D-D二聚体水平及血小板聚集率变化不明显(P>0.05)；I、Ⅱ组产后出血量无显著性差异(P>0.05)。[结论]传统的硫酸镁治疗对重度妊高征患者血浆D-D二聚体水平和血小板聚集率的影响不大，LMWH结合硫酸镁可显著降低D-D二聚体水平及血小板聚集率且并不增加产后及术后出血量。
关键词：低分子肝素；妊高征；D-D二聚体；血小板聚集率；产后出血
妊高征(Pregnancy-induced hypertension，PIH)是严重威胁母婴安全的妊娠中晚期并发症。凝血-纤溶系统失衡，血小板激活，微血管内血小板聚集和血栓形成是妊高征的一个重要特征，重度妊高征患者体内往往存在慢性DIC。传统的治疗方法是以硫酸镁解痉为主，辅以降压、镇静、合理扩容及利尿的综合治疗，终止妊娠能显著改善病情。本研究应用LMWH联合硫酸镁治疗重度妊高征，观察血浆D-D二聚体及血小板聚集率、产后出血量的变化，探讨LMWH在重度妊高征治疗中的价值及可行性。
1 材料和方法
1．1 研究对象
1．1．1 病例来源：选取大连市中心医院妇产科及庄河市妇幼保健院2001年6月～2003年6月产科住院的重度妊高征患者52例，诊断标准参见高等医学院校教材《妇产科学》(第5版)。年龄21～36岁，平均28岁。孕周28～36周，平均34周。均为单胎，其中经产妇6例。所有产妇既往均无心、肝、肾疾病及高血压、糖尿病、肿瘤及出血性疾病病史，无其他合并症，均未使用影响凝血功能的药物。
1．1．2 分组情况：将52例重度妊高征患者随机分为工组和Ⅱ组，每组各26例患者。
1．2 实验方法
1．2．1 用药方法
I 组：首次负荷量5 g硫酸镁快速(0.5～1 h)静滴完毕，随后给10%葡萄糖500 mL+25%硫酸镁60 mL，以1.5～2 g/h 静滴。
Ⅱ组：在I 组治疗基础上每日皮下注射LMWH5000IU。两组均同时口服心痛定10 mg，每日3次。并监测膝反射、呼吸和尿量。两组患者均于治疗5 d后抽血进行D-D二聚体及血小板聚集率检测。
1．2．2 D-D二聚体的检测：应用胶体金双抗体夹心法，试剂盒为NycoCard D-Dimer 试剂盒。
1．2．3 血小板聚集功能检测：应用上海科达测试仪器厂生产的SPA-4型多功能血小板聚集仪，分别观察1 min和5 min和最大聚集率。
1．2．4 产后出血的测量：采用容积法和称重法准确测量产后2 h内出血量。
I 组、Ⅱ组在胎儿娩出后均肌注催产素20 u 预防产后出血。胎儿娩出、羊水流尽后，向产妇臀下铺一底层为塑料层的纸垫，纸垫于产后2 h称重，按1.05 g相当于1 mL血液的标准计算。同时以弯盘收集阴道流血并以量杯计量。二者之和为产后2 h出血量。剖宫产者术中收集吸引器吸出血及纱布数量，术后向产妇臀下铺一底层为塑料层的纸垫，同样方法测量出血量。
1．3 统计学方法
所有测定数据采用均数(X±S)标准差表示，应用SPSS10.0统计软件进行处理，组间比较采用t 检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2．1 I 组、Ⅱ组治疗前、后血浆D-D二聚体水平变化
I 组硫酸镁治疗前后比较，血浆D-D二聚体水平差异无显著性(P>0.05)；II 组加用LMWH治疗后，血浆D-D二聚体水平下降，与治疗前水平比较，差异有显著性(P<0.05)，见表1。
2．2 I 组、Ⅱ组治疗前、后血小板聚集率变化
I 组硫酸镁治疗前后比较，血小板聚集率差异无显著性(P>0.05)；II 组加用LMWH治疗后，血小板聚集率下降，与治疗前水平比较，差异有显著性(P<0.05)，见表2。
2．3 产后出血的评估
产后出血量I 组、Ⅱ组之间比较，差异无显著性(P>0.05)，见表3。
3 讨 论
3．1 妊高征患者凝血-纤溶系统的改变
妊高征患者血液处于病理性高凝状态，血浆纤维蛋白原含量显著升高，并且与疾病严重程度正相关[1]；血小板数减少，但被过度激活，发生微血管内血小板聚集和血栓形成。AT-III 是人体最重要的抗凝物质，妊高征患者血浆AT-III 降低较正常妊娠妇女更为明显[2]是由于活性高的凝血因子与AT-Ⅲ 结合形成复合物，使AT-Ⅲ 被消耗而降低；另外，血管内皮细胞的广泛受损，使AT-Ⅲ 生成障碍，进一步降低AT-III 活性。蛋白C系统是人体另一重要抗凝系统，正常妊娠对蛋白C系统功能并无明显影响[3]。而妊高征患者蛋白C活性明显低于正常晚孕妇女和非孕妇女，且随病情加重而逐渐降低。
妊高征PAI 显著增强，t-PA无变化，由PAI 增高所致的纤溶活力降低，使妊高征患者比正常妊娠晚期的妇女更具有一种血栓形成倾向[4]。
3．2 低分子肝素的作用和临床应用
LMWH制剂是肝素解聚而获得的，平均分子量为4～5 ku，作用机制与肝素一样都是依赖AT-Ⅲ。LMWH的药理作用是多方面的[5]：首先是抑制F IIa 和FXa 的生成和降低其活性；其次，LMWH可促进组织因子途径抑制物(TFPI)释放。TFPI是外源性凝血途径的生理抑制物，可抑制多种凝血因子。还可抑制FXII a介导的血小板激活。LMWH可通过降低PAI，促进t-PA 释放。增强纤溶活性。LMWH制剂还可降低纤维蛋白原含量并降低血液粘滞性。
LMWH的血浆浓度高，半衰期比普通肝素长2～4倍，皮下注射后生物利用度高，不必常规做实验室监测，不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，在妊娠期和分娩期应用安全。LMWH的副作用主要是出血、血小板减少症和骨质疏松等，但发生率显著低于普通肝素[6]。
目前LMWH已广泛应用于临床各个领域：如预防和治疗深静脉血栓形成(DVT)，用于血液透析、肺栓塞、不稳定性心绞痛、DIC 等，并证实在临床症状改善和安全性方面优于肝素。妇产科中，应用LMWH预防和治疗妊娠期血栓栓塞性疾病，疗效肯定。
基于上述理论，本研究通过应用LMWH改善血液高凝状态，纠正慢性DIC的作用来治疗重度妊高征。
3．3 LMWH对D-D二聚体水平的影响及其与妊高征的关系
D-D二聚体是纤维蛋白单体经活化因子交联后再经纤溶酶水解所产生的一种特异降解产物，其在血浆内含量的高低反映继发性纤溶活性的强度，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一。既往的研究表明：正常妊娠妇女和妊高征血浆D-D二聚体含量明显高于正常非孕妇女，而且妊高征孕妇血浆D—D二聚体含量增高更为明显[7]。
本研究表明。I 组应用硫酸镁治疗前后，D-D二聚体水平变化不大；II 组加用LMWH治疗后，D-D二聚体水平明显下降。分析原因是：硫酸镁主要引起神经-肌肉传导阻滞，有效改善血管痉挛，但对凝血-纤溶系统影响不大，故不能降低D-D二聚体水平；LMWH通过抑制多种凝血因子的生成和降低其活性。改善血液的高凝状态，阻断了慢性DIC进展，减少了凝血因子和血小板的消耗，纤维蛋白形成减少，使D-D二聚体生成的前体物质减少，导致血浆D-D 二聚体水平下降。根据体重应用LMWH能更好的起到抗凝作用。也有学者根据皮下注射LMWH 3 h后达到0.1 u/mL(0.08～0.15u/mL)的抗X a 活性来调整LMWH用量[8]。但抗X a 检测需要特殊仪器，试剂盒较昂贵。动态观察血浆D-D二聚体的变化是反应妊高征患者纤溶状态的有效指标，可监测病情并用来指导临床治疗。
3．4 LMWH对血小板聚集率的影响及其与妊高征的关系
在血小板悬液中加入聚集诱导剂ADP后引起血小板聚集，同时释放更多的内源性ADP，产生第二项聚集。本研究显示，硫酸镁治疗不能抑制血小板聚集。加用LMWH治疗后血小板1 min，5 min及最大聚集率都明显下降。
分析LMWH降低血小板聚集率的原因可能是凝血酶可以诱导血小板聚集，LMWH首先可抑制F IIa 生成和降低其活性；其次，LMWH 可促进组织因子途径抑制物(TFPI)释放，TFP!可抑制F II a介导的血小板激活。在LMWH治疗。肾病综合征、心肌缺血、不稳定性心绞痛等疾病的研究中，也显示LMWH可显著降低血小板聚集率，与本文的结论一致。
LMWH通过抑制血小板聚集，进而抑制血小板血栓及红色血栓的形成，减少了凝血因子和血小板的消耗，阻断病情进展，改善微循环。检测血小板聚集率可用来监测病情和评价疗效。
3．5 产后出血的评估
LMWH的最主要的副作用是出血，但发生率远低于肝素。本研究表明，应用LMWH 5000 IU每日一次皮下注射5 d，不增加产后出血和术中出血。也没有皮肤、黏膜出血，无注射部位血肿及过敏反应。剖宫产均采用硬膜外麻醉，无不良反应。国内外研究亦证明妊娠期应用LMWH 不增加出血危险，Dulitzki[9]曾对有血栓形成高危因素的孕妇应用LMWH 40 mg/d做预防性治疗，最长用药时间达280 d。LMWH起到了良好的预防作用，且不增加出血。
参考文献：
[1] 侯丽红，杨林花，刘秀娥．血浆纤维蛋白原测定及D-二聚体检测在妊高征中的意义[J]．山西临床医药杂志，2002．11：410-411．
[2] Kanfer A，Bruch JF，Nguyen G，et al．Increased placental antifibrinolytic potential and fibrin deposits in pregnancyinduced hypertension and preeclampsia[J]．Lab Invest，1996，74(1)：253-258．
[3] 王明山，叶光勇，黄小芳．正常妊娠及妊高征孕妇凝血功能检测的临床意义[J]，浙江临床医学，2001，3(2)：76-77．
[4] Walker MC，Garner PR，Keely EJ，et al．Changes in acti．vated protein C resistance during normal pregnancy[J]．Am J Obstet Gynecol，1997，177(1)：162-169．
[5] Nurmohamed MT，ten Cate H，ten Cate JW．Low molecular weight heparin(oid)s．Clinical investigations and practical recommendations[J]．Drugs，1997，53(5)：736-751．
[6] Kurose I，Wolf R，Orisham MB．et al．Effects of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis on posteapillary venules[J]．Am J Physiol，l995，268(6 Pt 2)：H2224-2231．
[7] Granger JP，Alexander BT，Llinas MT，et a1．Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linking placental ischemia with endothelial dysfunction[J]．Hypertension，2001，38(3 Pt 2)：718-722．
[8] Hirsh J，Weitz J．New antithrombotic agents[J]．Lancet．1999 Apr 24；353(9162)：1431-1436．
[9] Dulitzki M，Pauzner R，Langevitz P．Low-molecular-weight heparin during pregnancy and delivery：preliminary experience with 41 pregnancies[J]．Obstet Gynecol，1996，87(3)：380-383．
编辑：范伟伟
