摘要
介绍：人附睾蛋白4（HE4）是最有前途（Hellstrom. Cancer Res2003;63:3695）并且是敏感性最高的卵巢癌生物标志物（Moore.Gynecol Oncol 2008;108:402）。卵巢癌多表现为附件包块，所以关键是明确包块的良恶性。
目的：由于缺少亚洲人群的数据，亚太卵巢癌生物标志物研究小组对HE4和CA125鉴别良恶性附件肿瘤的价值进行了评估。
方法：本研究共入选了6个研究中心，分别是香港、日本、台湾、泰国、韩国和菲律宾。总共入组经超声检查确认存在盆腔包块并拟进行手术治疗的414名女性患者。在术前采集血液标本，并统一送至中央试验点（新加坡）的ARCHITECT i2000SR（Abbott Diagnostics）平台上检测HE4、CA125和FSH。组织学涂片送至中央妇科病理学家进行复审（马来西亚）。运用已发表的CA125（35U/mL）和HE4（绝经前期女性70pmol/L和绝经后期女性140pmol/L）的截断值标准评估诊断的有效性。另外，运用约登指数确定CA125和HE4鉴别良恶性疾病的最佳截断值。
结果：此研究的受试者中，包括322例良性疾病而92例恶性疾病患者，其中65例是卵巢上皮癌患者。总体看来，良性病变中CA125中位值为20.8 U/mL，HE4中位值为34.8pmol/L；恶性病变中CA125中位值为183.7 U/mL，HE4中位值为103.3pmol/L。使用约登指数鉴别良性和恶性样本，CA125最佳截断值是71.4 U/mL（绝经前期）和30.0 U/mL（绝经后期）；HE4最佳截断值是45.7pmol/L（绝经前期）和78.6pmol/L（绝经后期）。从ROC曲线来看，CA125的AUC是0.81，而HE4的AUC是0.89。使用已发表的截断值水平，在绝经前期女性中CA125的诊断敏感性64.9%，阴性预测值92.9%，HE4诊断敏感性43.2%，阴性预测值92.5%。但是，HE4的特异性和阳性预测值明显优于CA125（特异性：HE4 96.7% vsCA125
63.2%，阳性预测值：HE4 64.0% vs19.5%）。在绝经后期女性中CA125（敏感性89.1%，特异性86.8%，阳性预测值87.5%，阴性预测值88.5%）和HE4（敏感性49.1%，特异性98.1%，阳性预测值96.4%，阴性预测值65.0%）。
结论：对于存在盆腔肿块的绝经前妇女，运用HE4鉴别卵巢癌特别有用。而对于绝经后妇女，CA125和HE4对于卵巢癌的鉴别能力相当，但是在恶性肿瘤风险算法则（ROMA）中同时使用这两种标志物可能使患者受益。
介绍
? CA125在90%以上晚期卵巢癌的女性患者中升高，是卵巢癌的一个敏感标志物。但在早期卵巢癌中仅有50-60% CA125升高，且在一些良性疾病中也会升高，尤其是绝经前期女性。
·人附睾蛋白4（HE4）是另一种已经被证明在卵巢上皮癌女性患者中升高的生物标志物。研究表明对于存在盆腔包块的女性进行卵巢癌风险鉴别方面，HE4可能比CA125特异性更高。
·亚洲人群中的HE4研究很少。本试验是一项前瞻性研究，旨在评估对已确诊为盆腔包块的亚洲女性，CA125和HE4鉴别其良恶性的价值。
材料和方法
本研究入选确诊盆腔包块并拟手术治疗的女性患者。绝经情况由医生在初次诊断时确定。如果绝经情况不祥，则根据年龄和FSH值判断绝经状态。在手术之前抽血并把血样统一送往中央试验点的ARCHITECT i2000SR（Abbott Diagnostics）平台上检测HE4、CA125和FSH。组织学涂片送至中央妇科病理学家作最终确诊。已发表的CA125（35U/mL）和HE4（绝经前期女性70pmol/L和绝经后期女性140pmol/L）截断值用于评估试验的诊断有效性。用约登法计算最佳截断值（Youden. Cancer 1950;3:32）。约登指数（J）计算方法，J=maxc{敏感性c+特异性c-1}。在这个方法中，权衡了诊断敏感性和特异性。
注意：不良分化EOC（n=1）中CA125=31.4 U/mL，HE4=57.9pmol/L与透明细胞和粘液性卵巢癌相比，CA125和HE4在子宫内膜样、混合性和浆液性亚型中呈现出较高的数值。
对于鉴别良性和恶性盆腔包块，HE4的AUC明显高于CA125。
使用已发表的截断值，CA125在绝经前期和绝经后期女性中表现出更高的敏感性和NPV。HE4在绝经前期和绝经后期女性中表现出更高的特异性和PPV。
良性疾病
·66%女性的CA125和HE4均低于截断值水平。
·31%CA125升高的患者中HE4低水平。只有1.2% HE4升高的患者中CA125低水平。
·2%患有良性疾病的女性两个标志物都升高。
恶性疾病
·46%患者两个标志物均升高。
·34%CA125升高的患者中HE4低水平。1% HE4升高的患者中CA125低水平。
·20%恶性疾病患者其两个标志物都没有升高。
约登指数在不偏重任一参数的情况下最大程度的优化敏感性和特异性。对于绝经前期女性的CA125，约登指数在3个截断值水平71.4、130.4和294.1 U/mL具有最大敏感性和特异性。需要进一步研究来明确亚洲人群是否对CA125和HE4需要使用不同的截断值。在绝经前期女性中，HE4表现出比CA125更好的敏感性和NPV。在绝经后期女性中，在使用约登指数规定的截断值时HE4表现出更好的特异性和PPV。
结论
·与HE4相比，更多良性疾病患者的CA125升高。在本研究中，322例良性疾病患者中有100例的CA125升高，而只有4例的HE4升高。
·HE4中位值水平在浆液性、子宫内膜样和混合型卵巢癌中最高，在透明细胞和粘液性卵巢癌中较低。
·对于鉴别良性和恶性盆腔包块，HE4的AUC 明显高于CA125（p=0.0012）。
·使用已发表的截断值时，在绝经前期和绝经后期女性中CA125表现出比HE4更高的敏感性和NPV。
·使用已发表的截断值时，HE4表现出比CA125更高的特异性和PPV。在绝经前期女性中，CA125的PPV只有19.5%，但是HE4的PPV是64.0%。在绝经后期女性中，CA125的PPV是87.5%而HE4的PPV是96.4%。
·在分析中计算和使用CA125和HE4的最佳截断值时，在绝经前期女性中HE4表现出比CA125更高的敏感性、特异性、PPV和NPV，在绝经后期女性中表现出更高的特异性和PPV。需要做更多研究来确定亚洲人群的截断值是否不同于白人。
·本研究表明CA125和HE4在鉴别良性和恶性盆腔包块上都是有用的。在卵巢恶性肿瘤的风险算法则中（ROMA）同时使用这两种标志物可能提供有关盆腔包块女性罹患卵巢癌风险的额外信息。
