急性肾损伤（AKI）是一类常见的危重疾病，改善预后的关键在于早期诊断，但是传统实验室检测无法做到AKI早期诊断。临床前期和临床研究均已发现中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是个有前途的急性肾损伤生物标志物。当肾脏损伤时，肾脏特异性释放NGAL，并可在尿液中检出。尿液NGAL检测成为诊断急性肾损伤的新型工具，不管是单独使用还是与其他生物标志物联合使用，将会影响临床医疗决策，同时改善由于诊断不及时所造成的治疗上的延误。
急性肾损伤的临床意义
急性肾损伤（AKI）的描述始于19世纪早期，那时命名为“肾无尿”。急性肾损伤是由于各种病因引起肾功能急骤、进行性减退，但及时治疗多数是可逆的。在多数病例中，急性肾损伤是由于肾缺血所致。常见于全身感染（脓毒血症），术中失血、低血压或肾脏供血血管的病变（例如血管炎症性疾病）。其他常见的原因如肾毒性药物（例如注射用造影剂），或者机体大量产生的游离蛋白质（例如受损的肌肉组织释放的肌红蛋白）所造成的肾脏损伤（见图1）。急性肾损伤会造成暂时或永久的功能缺失（见图2），导致血液中的新陈代谢产物（例如肌酐和尿素）排泄障碍。
尿毒症简而言之是由于体内代谢产物堆积，临床上引起疲劳，乏力，代谢紊乱，严重阶段导致意识丧失。另外肾脏调节人体水电解质及酸碱平衡，所以在急性肾损伤时，会导致高血压，水肿和呼吸短促。
出现这些症状时，若保守治疗失败，最终演变成终末期肾病，需要肾替代治疗（例如血液透析和或血液滤过）（见图3）。
尽管急性肾损伤会造成可能威胁生命的严重后果，但当前用于早期诊断的方法仍非常有限。临床常规工作中，急性肾损伤是通过血清肌酐浓度升高来鉴别的。肌酐作为血液中的代谢产物，通过肾脏滤过排泄到尿液中（见表1），其水平的升高提示肾功能减退。但是，肌酐的特性决定其升高只在急性肾损伤发生后数小时到数天才明显。当然，另外我们也可以通过尿量来确诊急性肾损伤。但是，这在临床实践中很难开展，因为需要留置导尿管和/或紧密监测。不像其他器官 —— 例如，急性心肌损伤可在几分钟内检测到（通过测量血液中的心脏肌钙蛋白水平） —— 而临床常规中尚无类似针对肾病的检测，因此，通常错过了急性肾损伤的早期诊断时机。故急需找到能够早期检测到肾脏损伤的方法，以便可以及时采取有效的干预措施。
急性肾损伤早期诊断的潜在意义
急性肾损伤的发生率占住院病人的7%。且与不良预后相关。例如，重症且并发急性肾损伤的病人中大约6%需要肾替代治疗。尽管进行了有效透析治疗，但这些病人的死亡率仍高达约60%。这主要归因于急性肾损伤，因为急性肾损伤是造成其他脏器并发症的主要危险因素。因此，对急性肾损伤的早期诊断不仅会显著提高对病人临床风险的预测，而且是疾病进程中影响医疗决策的关键因素（如，决定早期将病人转诊到重症监护室）。此外，动物研究已经证明有几种不同的药物对治疗急性肾损伤有效 —— 但是只能在早期即开始治疗。因此，如果实验室能在早期检测到急性肾损伤，不仅能指导急症病人的医疗管理，而且也能为早期新型治疗手段提供依据。
确认NGAL为急性肾损伤的生物标志物
新型实验方法的引进大大加速了对急性肾损伤新型标志物的寻找。新型实验方法允许通过微阵列分析的方式进行表达基因的全部基因组分析。在动物模型中，编译NGAL的蛋白质基因表达，在实验诱发急性肾损伤后大量激活。蛋白质组分析中也得到类似结果，显示NGAL是肾脏损伤后早期上调最明显的基因之一。有趣的是，NGAL是从肾脏细胞分泌的，可在血液和尿液中检测到。很快发现这个检测结果具有高度特异性，在许多独立的肾病动物模型中得到证实。肾损伤中NGAL的表达与损伤的程度紧密相关。相比未发生肾损伤的动物模型，肾损伤中的NGAL表达要高出1000-倍。动物实验的这些发现与人肾病中观测到的程度几乎完全相同。在对重症监护室急性肾损伤病人进行的早期研究中，与健康个体相比，病人血浆NGAL浓度增加约10倍，同时尿NGAL水平增加大于100倍。
NGAL的一项重要的早期临床研究是针对行心肺旁路手术的儿科病人，因为已知这些病人急性肾损伤发病率高。事实上，该研究中，28%的病人在手术后发生急性肾损伤（定义为血清肌酐浓度相对升高50%），这个诊断还是基于血清肌酐测定，只能在损伤发生后1-3天才能确定。与之相比，这些病人中尿液或血浆中的NGAL值在手术后2-6小时就升高了，且尿NGAL表现出比血NGAL更好的诊断价值。非常重要的一点，随后血肌酐升高证实NGAL水平的升高是急性肾损伤的独立预测因子。
在对成人的研究中也有类似发现。在心脏手术后发生急性肾损伤的病人，在术后1-3小时尿NGAL浓度显著升高。进一步研究集中在其他类型的肾损伤。例如，尿NGAL浓度升高能预测肾移植后排斥以及造影剂诱发的肾损伤。而这些初期数据来自相对小型的病人群体，现在也在更大的病人群体中得到了验证（表2和表3）。其中一项研究是收治到纽约的一个市区急诊室的在635位病人，证明与无肾损伤的病人相比，急性肾损伤的病人其尿NGAL水平显著升高。试验中NGAL的灵敏度和特异性均优于血清肌酐（表2）。此外，尿NGAL水平升高能独立预测不良临床结局（表3）。这些数据目前在多中心队列研究中得以验证。
NGAL与急性肾损伤的其他生物标志物对比
除NGAL之外，最近几年已有几种其他蛋白质被确定为急性肾损伤的潜在生物标志物，包括肾损伤分子-1(Kim-1)，N-乙酰基-β-氨基葡糖苷酶 (NAG)，α-1-微球蛋白，α-1-酸性糖蛋白，肝脏-脂肪酸结合蛋白1 (L-FABP) 和白介素-18 (IL-18)。这些标志物每个都有临床前和临床数据。但是，几乎没有针对这些标志物的平行对照试验（例子见表4）。
开放式问题
尽管大家对新一代诊断方法有很高的热情，但是应注意目前关于NGAL（以及其他生物标志物）的临床数据有限。急性肾损伤的诊断过程中的一个固有问题在于缺乏诊断“金标准”，即肾活检在组织病理学上确认结构性肾损伤。在急性肾损伤中，由于活检的操作风险，常常未进行。因此，在大多数研究中，急性肾损伤确诊的基础仍是临床信息和传统实验室检测。
雅培诊断用于ARCHITECT分析仪的尿NGAL检测可以解决目前研究中的许多问题，并能确保来自不同临床中心结果的可比性。
